Após Kratos (o herói espartano da primeira saga) descer do Olimpo para ajudar seus guerreiros espartanos a destruir a cidade de Rodes, Zeus, transformado em pássaro e sem escolhas, retira pouco do poder de Kratos e o deposita em uma estátua gigante (o Colosso de Rodes). Kratos, com muita raiva e acreditando ser Atena a responsável, vai em busca de derrotar o Colosso para provar para os Deuses do Olimpo que ele merece ser um deus. Nisso, Zeus, num aperente gesto de generosidade, oferece a Kratos uma incrível arma usada na guerra contra os titãs, a Blade Of Olimpus (a Espada do Olimpo). Somente com ela Kratos conseguiria derrotar o Colosso.
Este, ao ser derrotado pelo Espartano, a mão do Colosso cai em cima de Kratos, quebrando sua armadura de Deus. Então, Kratos muito fraco e percebendo que, ao depositar o que restava de seus poderes divinos na arma sagrada havia exagerado de sua divindade, é surpreendido por Zeus, que revela que foi ele quem retirou os poderes de Kratos e depositou os poderes do guerreiro ao Colosso e o mata com a Blade of Olimpus dizendo que o ciclo terminaria ali. Então após Zeus ir embora com a Blade of Olimpus, mãos infernais do exército de Hades levam o corpo de Kratos para as profundezas do inferno. Então Kratos ainda "meio morto" começa a ter alucinações, de várias pessoas dizendo para ele resistir. É Gaia, a mãe da terra, que fala para Kratos se vingar dos deuses por eles terem traído ele, encontrando as 3 Sisters of Fate (Irmãs do Destino) e revertendo o passado.
Nisso, Gaia cura Kratos, que sobe de volta para onde Zeus o matara, e pronto para seguir, com o apoio dos Titans, o caminho de seu destino "a bordo" do Pégasus, o cavalo alado. Kratos monta no Pégasus e voa em direção ao templo das Sisters of Fate. Na metade do caminho, Kratos é derrubado por um inimigo que voava em um grifo. Então Kratos recupera o equilíbrio e voa para dentro de uma caverna, a caverna de Tifão, Titã dos Ventos. Em uma das mãos de Tifão, estava acorrentado Prometeu, imortal destinado a ser consumido todos os dias por um pássaro por ter roubado o fogo do Olimpo e dado aos mortais. 

Prometeu pede para que Kratos mate ele na fogueira que estava ali em baixo, mas ao tentar arrebentar as correntes, Prometeu fica pendurado pelo pescoço sobre o fogo do Olimpo. Kratos vai em busca do Titã Tifão que diz não querer ajudar Kratos, mas mesmo assim Kratos pula no olho de Tifão e arranca um arco mágico, The Tiphon's Bane. Então ele usa o arco para arrebentar a corrente que segurava Prometeu, que cai no fogo do Olimpo e finalmente morre. As cinzas de Prometeu dão a Kratos um novo poder, The Rage of the Titans (A Raiva dos Titãs). Kratos pega seu pégasus e voa novamente em direção ao templo das irmãs do destino.
Mas não só Kratos desejava ver as irmãs. No templo (ilha), o espartano encontra Teseu, que matou o Minotauro de Creta; Perseu, outro herói Grego; Jasão, o lider dos argonautas que tinha o tosão dourado, capaz de refletir ataques inimigos, e Ícaro, que na tentativa de deter Kratos se joga com ele em direção ao Submundo. Porém o que ocorre é que Ícaro acaba perdendo suas asas para Kratos, que estabiliza-se a ponto de evitar o inferno mas não um reencontro com Atlas, a quem aprisionara no tormento de carregar o mundo em suas costas. Porém agora Kratos estava com Gaia e os Titãs, e Atlas logo se lembra da poderosa arma (Blade of Olimpus) que Zeus usou para vence-los, por isso "emerge" Kratos de volta à superfície e o ajuda cedendo-lhe a magia "Atlas Quake", uma magia mortal capaz de causar terremotos devastadores, matando facilmente seus inimigos. Depois de progredir um pouco em sua jornada, alcançando o "The Palace of The Fates" (Palácio dos Destinos, onde residem as Irmãs do Destino), Kratos descobre que Esparta fora arrasada por Zeus e por isso perde as esperanças, acreditando que jamais venceria Zeus. Porém, motivado por Gaia,matando o kraken, segue seu caminho e enfim encontra as irmãs do tempo, uma a uma. Primeiramente, surge de seu trono Lahkesis, arrogante, garante que Kratos não conseguirá alterar seu destino. Após um primeiro confronto, surge Atropos, a segunda irmã, que ajudou Kratos a derrotar Ares. Atropos é facilmente derrotada, o mesmo ocorre com Lahkesis.
Depois de acabar com as duas primeiras irmãs, Kratos se depara com a terceira: Um monstro disforme com muitos seios e braços mortais. Dela, o espartano ganha um aviso: se ele persistisse com suas ações, destruiria todo o existente. Kratos não dá ouvidos a Clotho (nome da terceira irmã) e acaba por elimina-la também. Ao acabar com as três irmãs do destino, Kratos passa a ter poder sobre este, possibilitando que ele volte ao exato momento em que Zeus o matava para tomar-lhe a espada (Blade of Olimpus) e iniciar um confronto mortal: o deus dos deuses fora desafiado. Após muito lutar, Zeus lança uma tempestade de raios sobre Kratos, que finge entregar-se, mas aproveitando-se de um descuido da divindade, contra golpeia brutalmente usando o tosão dourado e prepara-se para desferir o golpe final com a sagrada espada.
Nesse momento surge Atena, que para proteger seu pai lança-se entre ele e Kratos, que não pôde desviar a tempo e empala Atena com a espada e assim mata mais uma divindade. Zeus, enfraquecido, foge e volta para o Olímpo, para organizar os outros deuses para a guerra contra Kratos. Antes de morrer, Atena explica que fez aquilo pois se Zeus caísse, também todo o Olimpo cairia e seria este o fim dos deuses. Também disse que o pai que Kratos nunca conhecera era Zeus e que este temia que, assim como fizera com Cronos, Kratos tomasse seu lugar no Monte Olimpo. Sua ultima frase é: "Deus após deus irá negar sua vingança, Kratos. Eles irão proteger Zeus. Zeus deve viver, para que o Olímpo também viva." E morre.
Kratos então diz: "Se todos no Olimpo negarem a minha vingança, então todos no Olimpo irão cair! Eu tenho vivido na sombra dos Deuses por muito tempo, e a era deles está para acabar!". Furioso por ter matado a única divindade pela qual nutria algum carinho e em posse da arma mais poderosa do universo (Blade of Olimpus),Kratos conversa com Gaia dizendo a ela que Zeus está fraco, Ares e Atena estão mortos e que ele possui a espada (Blade of Olympus), e diz que eles podem ganhar está guerra mais não neste tempo, levando Gaia e todos Titãs para o futuro.

Kratos parte com os titans rumo ao Olimpo para pôr fim a era dos deuses. Enquanto isso Zeus depois de ter fugido da luta com Kratos, vai para o Monte Olimpo e chama alguns deuses(Poseidon, Hades, Hélios e Hermes)para uma reunião, dizendo que eles tem que esquecer suas brigas e diferenças e lutar contra essa besta (Kratos) fazendo o Olímpo prevalecer.
No momento da reunião o Monte Olímpo começa a tremer, os deuses vão correndo para ver o que é, e quando olham vêm os Titãs subindo o Monte Olímpo, liderados por Kratos que estava em cima da Gaia segurando a Blade of Olympus e diz "Zeus, seu filho retornou! E trago comigo a destruição do Olimpo!"...
Depois a frase "The End Begins..." (O Fim Começa...) aparece na tela e o jogo acaba. God of War III traz este fim como o início do jogo, fazendo uma continuação direta.